Se estima que hasta el 80% de los pacientes con cáncer avanzado pueden desarrollar caquexia, un síndrome metabólico que se caracteriza por la pérdida severa de peso y de masa muscular, que puede ocasionar la muerte. Con todo, aún no se sabe por qué este cuadro es más prevalente en ciertos tipos de tumores, ni tampoco por qué no todos los pacientes con cáncer lo desarrollan.

Y la respuesta a estos interrogantes puede estar en la genética tumoral. Al analizar 12 tipos de cánceres, científicos brasileños vinculados a la Universidade Estadual Paulista (Unesp) detectaron ciertos patrones de expresión en las proteínas que secretan los tumores que se correlacionan con la prevalencia de caquexia y con el promedio de pérdida de peso en cada tipo tumoral.

De acuerdo con el investigador, esta condición es más prevalente en pacientes con tumores de páncreas, esófago, cabeza y cuello, estómago, colon y recto, en tanto que se la observa menos en personas con cáncer de mama y de próstata.

“Ya se había asociado a los factores inductores de la caquexia, derivados fundamentalmente de los tumores, con el desarrollo de la misma. Sin embargo, aún no había sido posible asociarlos con esa variación en la prevalencia y en la gravedad de este síndrome. En los tumores de páncreas, por ejemplo, que exhiben una alta prevalencia de caquexia, hallamos alteraciones en la expresión de 14 entre 25 genes que codifican factores inductores de caquexia. En tanto, en los tumores de próstata, que poseen una baja prevalencia del síndrome, no detectamos alteraciones en la expresión de ninguno de esos 25 genes”, dijo Carvalho.

Bases de datos preexistentes

Las conclusiones de este estudio se basan en el análisis de datos clínicos y moleculares disponibles en dos bancos de datos públicos: The Cancer Genome Atlas (TCGA) y Genotype-Tissue Expression (GTEx). Para delinear un perfil específico de los tumores, el grupo utilizó 4.651 muestras de 12 tipos de cánceres y las comparó con 2.737 muestras de tejidos normales correspondientes.

Cada célula o tejido produce un conjunto de moléculas de ARN –llamado transcriptoma– que es el encargado de “transmitir” la información que los genes codifican y, en ese caso, orientar la síntesis de proteínas. “Con base en el análisis del transcriptoma, comparamos el perfil de expresión génica de las proteínas secretadas entre tumores y tejidos normales”, explicó Carvalho.

En este análisis inicial se identificaron nuevos factores específicos de cada tipo tumoral con potencial como para explicar la variación en la prevalencia y la gravedad de la caquexia en el cáncer. El banco de datos The Human Protein Atlas suministró la información referente a todos los genes de proteínas secretadas por las células humanas: ya se han descrito 2.933 moléculas de este tipo.

Tras el análisis de los genes de esa lista de proteínas, el grupo se enfocó en el estudio de los genes que codifican las citocinas y los 25 factores de crecimiento ya conocidos como factores inductores de caquexia. Allí se ubican CXCL8, IL1B, LIF, TGFA e IL6. Estas moléculas ya habían sido analizadas en un trabajo anterior, en muestras sanguíneas de pacientes caquécticos con cáncer de páncreas.

“De este modo, identificamos importantes correlaciones entre el perfil de expresión de factores inductores de caquexia –específico para cada tipo tumoral– correspondientes con la prevalencia del síndrome y el promedio de pérdida de peso en esos tipos de cáncer”, comentó Carvalho.

En los casos de cáncer de páncreas, en los cuales los pacientes poseen una baja sobrevida, la pérdida de peso promedio es de 13,7 kilogramos (kg). En los de próstata, en los cuales los pacientes poseen una alta sobrevida, no llega a 2 kg. “También identificamos importantes correlaciones entre el perfil de expresión de factores inductores de caquexia en cada tipo tumoral y el peor pronóstico [menor sobrevida] de los pacientes”, afirmó.

En pacientes en el estadio final del síndrome, denominado caquexia refractaria, la sobrevida es de menos de tres meses.

Los biomarcadores

Los genes descritos en el artículo cuentan con potencial como para servir como biomarcadores del riesgo de desarrollo de caquexia, una condición compleja, cuyo tratamiento aún se erige como un reto para la ciencia. “Esto sugiere que cada tipo de tumor requiere de un tratamiento específico contra este síndrome. El conocimiento de este perfil puede ayudar a los médicos a identificar a los pacientes con pronóstico desfavorable, lo cual tiene impacto sobre decisiones importantes concernientes al tratamiento”, explicó Carvalho.

El grupo de la Unesp ya había realizado un descubrimiento relevante en este campo. “El año pasado, al estudiar la caquexia en casos de cáncer de pulmón, verificamos que la proteína IL8 que secretan los tumores puede inducir atrofia de células musculares”, comentó Carvalho.

El estudio anterior, realizado en colaboración con el grupo de investigación de Dinamarca y con el apoyo de la FAPESP, salió publicado en el periódico científico Cancers. “Al analizar la expresión de genes de proteínas secretadas en los tumores de pacientes con cáncer de pulmón y escasa musculatura detectada mediante tomografía computarizada, también identificamos un conjunto de moléculas capaces de predecir el pronóstico de la enfermedad”, añade.

Pero la aplicación práctica de este conocimiento aún se erige como un desafío. “Dado que identificamos ese conjunto de biomarcadores de la caquexia con importante valor pronóstico, quizá sea posible, en el futuro, desarrollar un panel para evaluar la expresión de esos genes en el tejido tumoral”, dijo Paula Paccielli Freire, quien desarrolló la investigación durante su doctorado en el IBB-Unesp.

El grupo ha venido realizando estudios de datos de secuenciación de ARN de célula única (del inglés single-cell ARN-Seq), para el análisis del transcriptoma de células individuales en tumores con alta prevalencia de caquexia. Hasta ahora, los trabajos referentes al transcriptoma solamente permitían el uso de muestras de la masa tumoral, que contiene una mezcla compleja de diversos tipos celulares. “Con el avance de la tecnología de secuenciación de ARN de célula única, estamos identificando exactamente qué célula está secretando un determinado factor inductor de caquexia”, explicó Carvalho.

Puede leerse el artículo intitulado The expression landscape of cachexia-inducing factors in human cancers, de Robson Francisco Carvalho, Paula Paccielli Freire, Geysson Javier Fernandez, Diogo de Moraes, Sarah Santiloni Cury, Maeli Dal Pai-Silva, Patrícia Pintor dos Reis y Silvia Regina Rogatto en el siguiente enlace: onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jcsm.12565.